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俗稱「漸凍症」的肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）與全球患者數僅次於阿茲海默症的額顳葉失智症（FTD）有極相似的病理特徵，雖然致病機轉迄今未明，但中研院基因體研究中心研究員陳韻如的團隊建立首個毒理模型，並找出可減緩腦神經衰退的雙醣分子，提供治療新線索。
漸凍症患者因脊髓、腦幹或大腦運動皮質區運動神經元的退化，造成全身肌肉漸進性萎縮與僵直；額顳葉失智症患者則因額顳葉神經元退化，而表現出行為異常、語言障礙等病徵。知名科學家史蒂芬霍金（Stephen William Hawking）即與前者搏鬥半個世紀；好萊塢動作巨星布魯斯威利（Bruce Willis）則因後者而息影。
長期研究與蛋白質錯誤折疊相關之神經退化性疾病的陳韻如指出，雖然上述兩種疾病臨床表現不同，卻有許多相似的病理特徵和基因變異，其中家族性遺傳患者最常見的基因突變，皆來自「C9ORF72」基因中的「GGGGCC（G4C2）」DNA序列重複擴增，相較於一般人僅重複2至24次，患者卻擴增為數百次至上千次。
陳韻如說，當G4C2高度重複擴增時，易觸發非傳統的蛋白轉譯，產生poly-GA、poly-GR、poly-GP、poly-PR和poly-PA等5種雙胜肽重複序列，錯誤摺疊後在細胞中形成包涵體（inclusion bodies），其中不易沉積的poly-GR和poly-PR具有最高的毒性。她的團隊以人工合成的方式發現，這兩種雙胜肽重複超過25至30次就會使DNA複製、轉錄和蛋白質轉譯等細胞內重要核苷酸機制失去作用；並經細胞實驗完成驗證。
陳韻如的團隊進一步與國家同步輻射研究中心（NSRRC）研究員鄭有舜的團隊合作，利用先進TPS13A生物結構小角X光散（SAXS）光束線，結合分子模擬，發現poly-GR重複超過25至30次時會形成軟螺旋結構，對細胞膜和核膜造成破壞，降低神經細胞存活率，證實只有特定長度的poly-GR才具有穿膜及細胞毒性。
然而，由於神經細胞無法再生，因此「提高存活率」便是一種治療方向。該團隊從中研院基因體研究中心特聘研究員洪上程建置的硫酸乙醯肝素分子庫中，篩選出一個硫酸雙醣分子（SOS），作用於神經母瘤細胞、漸凍症患者運動神經細胞後，成功減緩由poly-GR和poly-PR所引發的神經毒性；經果蠅、小鼠實驗後，發現確實可改善運動行為。
此研究成果已於今年2月23日發表於國際頂尖期刊《科學前緣（Science Advances）》，為漸凍症及額顳葉失智症治療策略提供新方向。◇
